Ивермектин (ИВЕ)

Часто спрашивают об опасности применения IVE, какие могут быть нежелательные явления при его приеме и пр. Ответить на этот вопрос односложно опасно, так как основными терминами будут «с осторожностью, не рекомендуется, нельзя и пр.», поэтому попробую объяснить. К сожалению, несмотря на обилие знакомых букв, в тексте будут присутствовать малопонятные слова и предложения. Для неспециалистов: постарайтесь неспешно прочитать, и будет более понятно. Для специалистов: извините за изложение в стиле научпопа. Текст не несет цели распространения паники (в мире все вредно!), основная задача поделится информацией (доступна в открытых научных источниках) без ссылок на околомедицинскую тематику. Затронем вопросы применения IVE у животных, что бы было понятно, почему могут встречаться категоричные сообщения о его токсичности (малоприменимые к человеку), поэтому вспомните зоологию, что существуют позвоночные и беспозвоночные, млекопитающие и земноводные, простейшие и пр.пр...

Введение

IVE и его препаративные формы впервые появились на рынке в 1981 году. До 2020 года пероральная форма IVE была разрешена к применению у человека во Франции, Японии, Нидерландах, США и Австралии. Используется в лечении онхоцеркоза, филяриозов (бругиоз и вухериоз), стронгилоидоза и саркоптоза. Для лечения чесотки IVE одобрен в Австралии, Европе, а вот в США он запрещен. Для перорального применения в качестве нематоцидного и скабицидного средств в РФ не разрешен. На сегодняшний день список стран, которые одобрили IVE, расширяется.

Фармакологическое действие

Биотрансформация IVE в микросомальной монооксигеназной системе печени млекопитающих происходит с участием фермента цитохрома Р450 (3А4) с образованием четырех основных метаболитов. Основными белками связывания являются сывороточные альбумины (что следует учитывать у больных с гипоальбуминемией). Период полувыведения IVE от 12 до 25 часов (человек – 18 часов, собаки – 1,8 суток, КРС – 2,8 суток). Выводится из организма с фекалиями (77-93%), с мочой (менее 1%), частично с грудным молоком. После выведения из организма легко сорбируется частицами почвы, донными отложениями. Период полураспада в окружающей среде более 100 дней. Из-за способности распространятся в окружающей среде и циркулировать в пищевой цепи, IVE в РФ включен в перечень веществ, подлежащих контролю в соответствии с приказом Минсельхоза РФ №780 от 30 мая 2003 г.

IVE относится к препаратам с нейротропным действием, точкой приложения которого являются мембранные каналы нервных клеток. По ГОСТ 12.1.007-76 IVE относится к чрезвычайно опасным веществам (I класс опасности), но IVEсодержащие препараты классифицируются как умеренно опасные (III класс опасности). Обратите внимание, что первый класс опасности относится только к чистой субстанции и эта терминология применима только к производству. Опасности разберем ниже. В токсичности препарата очень многое зависит от вида животного (к коим я отношу и вид Homo Sapiens). LD50 (доза вызывающая смерть 50% лабораторных животных) колеблется от 10 мг/кг (в масляном растворе), до 220 мг/кг при растворении в воде и более 2000 мг/кг при нанесении на кожу. Sic! В предлагаемых протоколах FLCCC, тов. Вениамина и пр. используется доза от 0,2 до 0,6 мг/кг.

• Котики….как всегда, отличились. Повышенная чувствительность к IVE у кошек связана со слабой детоксицирующей активностью организма вследствие низкой способности к образованию глюкуронидов. Токсичная доза для котенка может быть 0,3 мг/кг.
• Собачки. Токсичность IVE зависит от часто встречающихся у них мутаций АВСВ1D (ранее MDR1). Это ген кодирует расположение гликопротеина P-gp на мембранах головного мозга. У некоторых пород (колли, шелти, питбули, австралийские овчарки и др.) с мутацией в аллели АВСВ1D (АТФ-связывающий полиморфизм) синтез гликопротеина P-gp в ЦНС не происходит. Эти породы высокочувствительны к нейротоксическому действию IVE.

Для собак с мутацией гена токсичная доза 0,08-0,12 мг/кг, а без мутации – 80 мг/кг. В структуре отравлений колли 46% приходится на IVE-токсикозы.

• IVE токсичен для земноводных и пресмыкающихся в дозах 0,1-0,4 мг/кг. Описан случай пареза у черепахи при дозировке 0,025 мг/кг. Особенно чувствительны к IVE змеи.
• Млекопитающие. Наиболее часто побочные явления встречаются у парнокопытных, причем даже в терапевтической дозе (0,2 мг/кг), что проявляется проходящей неврологической симптоматикой (угнетение, атаксия, опущение губ, снижение зрачкового рефлекса). Из области токсикологии IVE у парнокопытных и «реакция Мазотти». Симптомы отравления у свиней (максимально похожих на человека по биохимическим реакциям) развиваются в дозе 30 мг/кг. При проведении ретроспективного анализа (2014-2019 гг) было установлено 7 случаев отравления людей IVE в дозах 15,4-114 мг/кг. Перечень всех изученных случаев случайного употребления IVE человеком я ранее публиковал в группе. Подробнее о человеках. Отмечены постIVE энцефалопатии после 5 дней приема при лечении лоаоза, эндемика Западной и Центральной Африки. Наиболее частые побочные эффекты: зуд (25,3%), головная боль (13,9%), головокружение (2,8-7,5%), тремор (0,9%). Аллергические реакции в виде эритематозных бляшек, папулезных высыпаний и дерматита встречаются крайне редко и исчезают после приема IVE. Установлено влияние IVE на свертывающую систему крови. Это проявляется антагонизмом в отношении витаминК-зависимых факторов свертывания (антиагрегантная активность). IVE и ГЭБ. Проявления токсичности и побочные реакции обусловлены механизмом действия IVE. Препарат возбуждает ГАМК-чувствительные рецепторы. Это приводит к активному высвобождения ГАМК (тормозного медиатора) в синаптическую щель и связыванию его с комплексом рецептора ГАМК-хлорного канала типа А. Другие биомишени IVE: глицин-активируемые рецепторы и глутамат-чувствительные каналы ЦНС. Поскольку у членистоногих и круглых червей ГАМК-рецепторы являются основным видом тормозных рецепторов, то IVE влияет на этих возбудителей, но не активен в отношении цестод и трематод, у которых ГАМК не является нейромедиатором. П. Талкотт (2005) показал, что ГАМК-ергичекие рецепторы животных и человека не подвержены влиянию IVE из-за разницы строения хлорного канала у позвоночных и беспозвоночных. На ГАМК-рецепторы, расположенные в ЦНС, IVE не оказывает влияния благодаря наличию ГЭБ и поэтому не вызывает выраженных токсических явлений у млекопитающих. Несмотря на многочисленные сведения о безопасности IVE встречаются данные о прохождении его через ГЭБ человека и вызванных вследствие этого нарушениях. При этом, развиваются признаки, указывающие на возбуждение ЦНС (тремор), а затем, по мере накопления ГАМК, прогрессирование признаков атаксии и депрессии. При нарушении или полной блокировке гена АВСВ1D в эксперименте показано, что IVE проникает в ЦНС (при сравнительном анализе разница более чем в 90 раз). Нарушение в кодировании гликопротеина P-gp может происходить на фоне воспалительных процессов в организме. Другой путь проникновения IVE в ЦНС – одновременное использование ингибиторов гликопротеина P-gp (флуоксетин, производные азолов, грейпфрутовый сок и пр.). Таким образом, нейротоксичность IVE связана с проникновением в ЦНС, высвобождением ГАМК (тормозного медиатора) и глицина, осуществляющего торможение преимущественно в синапсах продолговатого и спинного мозга. Воздействие на внутренние органы политропно. Для острого отравления характерны застойная гиперемия почек и печени, гипотония желудка и кишечника. Влияние на печень очевидно, так как в ней происходит основная биотрансформация не только IVE, но и других ксенобиотиков и токсинов. При использовании терапевтических доз признаков отравления не наблюдается, лабораторно установлено, что физиологические перестройки в организме активизируются. Интересный факт: для снижения нежелательных эффектов IVE оправдано применение витамина Д! Поступающий в организм витамин Д является триггерным фактором модуляции экспрессии генов (цитохромы CYP1A и CYP3A4), запускающих процесс детоксикации.

Рецепторы витамина Д выступают специализированными сенсорами, дающими команду ферментам на детоксикацию. Ксеносенсоры реагируют на поступление витамина Д и запускают процесс ликвидации ксенобиотика.

Фертильность.

IVE вызывает тератогенные, эмбриотоксические и фетотоксические эффекты. Исследований у людей я не встречал, поэтому IVE однозначно противопоказан при беременности и грудном вскармливании!

Ответы на вопросы

Токсичен ли IVE – ответ: Да. Токсичность зависит, в первую очередь, от вида животного